SINTESIS SENYAWA OBAT YANG MEMILIKI PUSAT KIRAL
SINTESIS SENYAWA OBAT YANG MEMILIKI PUSAT KIRAL
Sintesis merupakan reaksi kimia untuk membentuk molekul senyawa, dalam kefarmasian, fokusnya pada senyawa obat, seperti yang kita ketahui ada banyak senyawa kimia, tetapi tidak semuanya adalah obat, ada kriteria tertentu untuk menjadi obat. Obat merupakan senyawa kimia yang memenuhi persyaratan, yaitu mempunyai aktivitas farmakologi, toksisitas rendah, dan stabil dalam penyimpanan. Kebanyakan obat adalah senyawa organik, jadi fokus mata kuliah di sini adalah senyawa organik.
Ahli sintesis harus dapat mensintesis obat sesuai dengan target struktur kimia yang diminta, yaitu molekul targetnya. Yang meminta adlaah yang telah mendesain dan melakukan studi farmakokimia. Material pemula yang diperlukan apa saja, sintesisnya bagaimana (menggunakan metode apa), dan reagen lain apa saja, serta kondisinya bagaimana itu yang dilakukan oleh ahli sintesis. Terkait dengan material pemula, bagaimana cara mendapatkannya dapat menggunakan beberapa metode, salah satunya adalah dengan pendekatan diskoneksi atau sinton.
Diskoneksi adlaah pemotongan-pemotongan ikatan kimia molekul target secara berseri sehingga diperoleh material pemula yang mungkin. Diskoneksi disebut juga sintesis mundur atau retro-sintetik. Berikut adalah tanda dari diskoneksi.
Dalam diskoneksi ada yang disebut dengan sinton dan reagen. Sinton adalah fragmen idealis, biasanya berupa kation/anion yang dihasilkan dari diskoneksi. Sinton bisa merupakan senywa antara yang sesuai dengan reaksi. Selain itu, sinton pada dasarnya tidak ada di pasaran sehingga harus membentuk reagen yang mana terdapat di pasaran sehingga berikutnya kita bisa mensintesis senyawa dari reagen yang bisa dibeli di pasaran. Reagen inilah yang disebut sebagai material pemula, yaitu senyawa yang digunakan dalam reaksi sintesis sebagai pengganti sinton.
Berikut merupakan mekanisme diskoneksi:
Berdasarkan gambar di atas, terdapat suatu senyawa yang akan didiskoneksi, bagian yang dipotong adalah bagian dengan ikatan yang lemah. Ikatan yang lemah terdapat di antara fragmen yang kelebihan elekton (-) dan fragmen yang kekurangan elektron (+). Reagen yang terbentuk tergantung dari muatannya, jika sinton muatannya (+) maka reagennya harus berikatan dengan gugus bermuatan (-), begitu pula sebaliknya.
Jadi, dasar dari diskoneksi adalah adanya ikatan yang lemah. Dalam senyawa organik, ikatan kimia pada umumnya berupa ikatan kovalen. Ikatan kovalen terbentuk oleh pemakaian bersama pasangan elektron. Dalam suatu senyawa, distribusi elektron tidak merata, ada atom dengan densitas elektron yang lebih besar atau disebut memiliki keelektronegatifan lebih besar (delta negatif), dan ada pula atom dengan densitas elektron yang lebih rendah, disebut memiliki keelektronegatifan lebih rendah (delta positif). Seperti yang dijelaskan sebalumnya, ikatan atom antara delta positif dengan negatif yang lemah ini menjadi lebih mudah didiskoneksi. Berikut adalah contoh senyawa dengan lokasi diskoneksi dan hasil sintonnya.
Tahapan perancangan sintesis organik terdiri dari analisis dan sintesis.
Pada tahap analisis, dilakukan pengenalan gugus fungsional yang ada pada molekul target terkait dengan keelektronegatifannya, pengaruh pada sintesis, dan penentuan diskoneksi (dilakukan secara langsung atau harus diubah dulu melalui interkonversi gugus funsional (IGF)). Diskoneksi dilakukan sedemikian rupa sehingga dapat direaksikan kembali sesuai degan metode reaksi-reaksi kimia organik yang dipercaya (reliabel). Ada pengalaman dari dosen, yaitu mendapatkan suatu artikel jurnal yang menerangkan reaksi kimia tertentu, ketika sudah mendapatkan material pengenalnya lalu berusaha mereaksikannya agar mendapatkan molekul targetnya ternyata tidak berhasil, sehingga perlu hati-hati dalam memilih literatur, pilihlah yang reliabilitasnnya tinggi, karena sintesis bukanlah hal yang murah, membutuhkan biaya yang cukup besar dalam mengadakan bahan-bahannya.
Dalam mengenal adanya gugus fungsi, perlu untuk mempertimbangkan diskoneksinya, karena beberapa gugus fungsi dapat mempengaruhi diskoneksi. Bisa jadi interkonversi gugus fungsional diperlukan.
Setelah dianalisis, perlu untuk menuliskan rencana sintesis sesuai dengan hasil anlaisis, tambahkan reagen dan kondisi yang diperlukan. Tahap sintesis ini bukanlah tahap yang mudah, jangan terlalu berharap molekul target langsung dapat diperoleh, karena memang tahap sintesis ini memerlukan banyak percobaan. Ubah rencana jika perlu, mengikuti kegagalan yang tidak diharapkan di laboratorium.
Gugus fungsi seperti amina, alkohol (hidroksil), karbonil (aldehid, keton), karboksilat, halida, nitro, sulfonil, alkil, dan aril dapat mempengaruhi diskoneksi. Selain itu, turunan gugus fungsi seperti amida, imina, eter, dan ester juga mempengaruhi. Oleh karena itu perlu dilakukan tahap interkonversi gugus fungsi agar diperoleh material pemula yang diinginkan.
Berikut merupakan contoh interkonversi gugus fungsional:
Pada molekul target p-amino-benzoat, tidak dapat didiskoneksi secara langsung, karena kalau didiskoneksi, tidak akan bisa membentuk molekul yang sama, seperti yang kita ketahui bahwa gugus COOH merupakan pengarah meta, oleh karena itu perlu dikonversi menjadi CH3 agar dapat tetap mengarahkan ke arah para, yang berikutnya dapat dioksidasi sehingga tetap bisa mendapatkan gugus COOH.
Pada molekul target yang kedua, juga perlu dilakukan interkonversi, karena sama juga, jika tidak maka tidak dapat kembali membentuk seperti molekul target. Pada salah satu tahapannya ada proses yang disebut 1,1-dix, itu merupakan suatu mekanisme reaksi yang tidak nyata, yang dipikirkan oleh ahli kimia organik kemungkinan reaksi yang terjadi adalah seperti yang terdapat dalam kurung siku ([]).
Oleh karena itu, dalam perancangan sintesis senyawa organik terdapat pengetahuan yang diperlukan untuk menunjang keberhasilan sintesi obat, di antaranya:
- Reaksi-reaksi kimia organik yang reliabel disertai dengan pemahaman mekanisme reaksinya.
- Mempunyai pengalaman melaksanakan reaksi kimia organik.
- Mengetahui bahan-bahan yang ada di pasaran, sehingga lebih mudah dan lebih cepat dalam melakukan diskoneksi.
- Memahami stereokimia.
Reaksi umum pada kimia organik reliabel yang perlu untuk dipahami antara lain reaksi nukleofilik-elektrofilik, perisiklik, penyusunan ulang, dan oksidasi reduksi.
Reaksi nukleofilik-elektrofilik merupakan reaksi yang melibatkan nukleofil dan elektrofil atau yang bermutan negatif dan positif seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya. Terdapat suatu contoh reaksi yang merupakan aplikasi dari teori ini yaitu Friedel Craft (CF), yaitu suatu reaksi yang dilakukan dengan menambahkan rantai alkil/heteroalkil terhadap aklil atau fenil. Berikut adalah mekanisme reaksinya.
AlCl3 merupakan asam lewis (akseptor elektron), sehingga dapat menerima elektron dari Cl yang bermuatan negatif.
Permasalahan :
1. Dapatkah anda jelaskan mengapa atom Mg sangat berperan penting didalam reaksi grignard dalam pembuatan alkohol?
2. Mengapa dalam mengenal adanya gugus fungsi, perlu untuk mempertimbangkan diskoneksinya ?
